L’organocatalyse : la catalyse « au naturel »

L’organocatalyse est un domaine de la chimie organique qui s’intéresse à l’utilisation de molécules organiques pour promouvoir des réactions chimiques sans l’utilisation des classiques catalyseurs métalliques. Ceci comporte plusieurs avantages : les organocatalyseurs sont généralement moins dispendieux (voir la figure 1) et moins toxiques. De plus, ils peuvent être éliminés comme les autres rejets organiques, alors que les catalyseurs métalliques produiront obligatoirement des déchets contaminés par les métaux. Ces déchets méritent des précautions particulières pour éviter leur déversement dans l’environnement, ce qui aurait des conséquences désastreuses.

Figure 1: Prix de métaux précieux utilisés en chimie1

Le concept d’organocatalyse est loin d’être nouveau : la nature l’utilise depuis son émergence par le biais d’enzymes. Vues de l’extérieur, les enzymes sont de grosses cages qui attrapent les substrats et leur tordent le bras avec la force de l’entropie pour favoriser une réaction spécifique. En d’autres mots, les enzymes ont une forme telle que les substrats qu’elles contiennent seront portés à adopter une géométrie propice à une réaction en particulier. Ainsi, entre les milliers de réactions possibles, les enzymes vont en engendrer une seule, alors que cela demeure un défi constant en chimie organique.

Le problème avec ces organocatalyseurs réside précisément en leurs millions d’années d’évolution, ce qui est impossible à répliquer en laboratoire. Une bonne connaissance de la biochimie, une grande patience ainsi qu’un financement généreux pourraient permettre de créer des enzymes synthétiques utiles, quoique ceci en soit seulement aux premières preuves de concept.2 Les organocatalyseurs synthétiques sont donc généralement de petites molécules.

Un des premiers organocatalyseurs couramment utilisé fut la L-proline, un acide aminé naturel et chiral. Étant donné son faible coût, sa disponibilité et sa chiralité absolue, la proline émergea comme catalyseur parfait pour un grand nombre de réactions, dont un exemple est illustré à la figure 2. De plus, il est relativement aisé de créer des dérivés qui pourront être plus efficaces ou plus énantiosélectifs. Ceci marqua le début de l’organocatalyse, dans les années 70, et mérita à la proline plusieurs décennies d’intérêt parmi les organiciens.3

Figure 2: Réactions d’Aldol non catalysée et catalysée à la L-Proline (intermédiaire de type énamine)4

Chimiquement, la L-proline agit principalement comme base de Lewis grâce à sa fonction amine. Plusieurs classes de réactions sont proposées dans la littérature, mais elles ont quasiment toutes en commun la formation d’un intermédiaire énamine ou iminium à partir d’une cétone.4  L’intermédiaire est plus réactif que la cétone, en plus d’être chiral, ce qui favorise une réaction rapide et énantiosélective. Il est également possible d’utiliser des bases de Lewis à base d’oxygène, de soufre ou de phosphore pour former des intermédiaires analogues.

Similairement, des acides de Lewis (espèces pauvres en électrons) ou de Brønsted organiques (sources de protons), peuvent servir de catalyseurs. On note notamment l’utilisation d’alcool et de phénols pauvres en électrons, ce qui évoque les chaines latérales de la sérine et de la tyrosine, deux acides aminés composant les protéines.1 Les autres catalyseurs rapportés comportent des ammoniums chiraux ainsi que, étrangement, des halogènes. Par exemple, le catalyseur 1 et 2 ont été rapportés comme actifs pour promouvoir la réaction de la figure 4.5

Figure 3: Catalyseurs organiques basés sur les ponts halogènes4

 

Figure 4: Réaction efficacement promue par des ponts halogènes4

À première vue, ces résultats semblent défier la chimie classique comme ni le fluor ni l’iode (I) ne sont généralement impliqués dans les mécanismes réactionnels.

En fait, dans ce cas, un phénomène nommé « pont halogène » intervient. L’iode est un atome très gros et il retient faiblement les électrons sur sa couche de valence. Ainsi, ceux-ci peuvent être plus ou moins éloignés de l’atome, créant un déficit d’électron sur l’iode. De façon analogue, l’atome d’hydrogène, avec un seul proton, est généralement polarisé par un atome adjacent plus électronégatif. Dans les deux cas, ceci permet l’interaction favorable d’une espèce riche en électrons (base de Lewis) avec l’atome, nommée respectivement pont halogène et pont hydrogène. Ce phénomène est également significatif pour le brome et le chlore, mais n’est généralement pas considéré comme présent pour le fluor.6 Ainsi, sans les iodes, le catalyseur 1 est complètement inactif.

Dans la réaction de la figure 4, il est postulé que le catalyseur activera le chlore du substrat, qui agira comme base de Lewis (voir la figure 5). Ceci permet l’attaque du nucléophile 4 pour remplacer le chlore du substrat 3. Le domaine des ponts halogènes demeure relativement peu étudié malgré son potentiel en organocatalyse, entre autres.

Figure 5: Appauvrissement électronique du chlore (vert) de 3 par les iodes (mauve) du catalyseur7

En poussant ce concept de pont halogène à l’extrême, on obtient un halogène formellement chargé. Notamment, on peut facilement former des iodes positifs, soit des iodoniums.  L’acidité de Lewis d’une série de tels composés d’iode hypervalent a été étalonnée ici même dans le laboratoire du Pr Claude Legault.8 Les espèces d’iode hypervalent ont très peu été considérées comme organocataly-seurs, quoique l’on retrouve quelques exemples dans la littérature.9,10 Ce genre de composés pourrait devenir des acides de Lewis intéressants dans les années à venir, comme ils sont des solides faciles à manipuler, contrairement à d’autres acides de Lewis communs (ex. le trifluorure de bore, BF3), en plus de ne pas comporter de métal.

Figure 6: Quantification de l’acidité de Lewis d’espèces d’iode hypervalent7

En résumé, de l’enzyme aux catalyseurs à base d’halogènes, l’organocatalyse a beaucoup changé. Les catalyseurs chiraux à base d’acides aminés sont très bien étudiés, et le domaine s’élargit maintenant vers les carbènes N-hétérocycliques4, vers les catalyseurs à base d’halogènes5,8 et vers l’utilisation judicieuse de systèmes biphasiques.11 L’organocatalyse demeure un domaine complémentaire à la catalyse métallique, mais a définitivement gagné une place de choix dans la chimie organique moderne. ■

Article par Raphaël Robidas

Références :
1. Umicore, [https://pmm.umicore.com/en/prices] (consulté le 12 février 2019)
2. University of Cambridge, (2014) [https://www.cam.ac.uk/research/news/worlds-first-artificial-enzymes-created-using-synthetic-biology] (consulté le 12 février 2019)
3. Gaunt, M. J. et al. (2007) Drug Discovery Today12(1-2), 8-27
4. Seayad, J., & List, B. (2005) Organic & Biomolecular Chemistry3(5), 719-724
5. niep, F. et al. (2013) Angewandte Chemie International Edition52(27), 7028-7032
6. a) Clark, T. et al. (2007) Journal of molecular modeling13(2), 291-296
6. b) Politzer, P. et al. (2007) Journal of Molecular Modeling13(2), 305-311
7. Figure générée à l’aide de CYLview: 1.0b; Legault, C. Y., Université de Sherbrooke, 2009 (http://www.cylview.org)
8. Labattut, A. et al. (2017) The Journal of Organic Chemistry82(22), 11891-11896
9. Zhang, Y. et al. (2015) RSC Advances5(32), 25485-25488
10. Heinen, F. et al. (2018) Angewandte Chemie International Edition57(14), 3830-3833
11. Montroni, E. et al. (2012) ChemCatChem4(7), 1000-1006

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